Psicofármacos e Gravidez

DIRETRIZES PARA O USO DE PSICOFÁRMACOS DURANTE A GESTAÇÃO E LACTAÇÃO

 

Autores: Carolyna Blaya – psiquiatra pós –graduanda em Ciências Médicas UFRGS;Giancarlo Lucca Psiquiatra UFRGS; Luísa Weber Bisol –psiquiatra pela UFRGS; Luciano Rassier Isolan –psiquiatra Mestrando em Psiquiatria pela UFRGS. Em :Psicofármacos: Consulta Rápida; Cordioli, 3ª Edição -Porto Alegre, Artmed, 2005,) 

 

Para baixar o artigo na íntegra: http://www.ufrgs.br/psiq/Psicof%C3%A1rmacos%20na%20gravidez%20e%20amamenta%C3%A7%C3%A3o%20final.pdf.

INTRODUÇÃO  

O desenvolvimento e a presença de  transtornos psiquiátricos são comuns em  mulheres  no  período  reprodutivo  e  seu  tratamento  durante  a  gestação  é complexo,  necessitando  tomada  de  decisões  clínicas  difíceis. 

Apesar  da morbidade  associada  às  patologias  psiquiátricas,  existe  uma  tendência  de  se evitar  o  uso  de  psicofármacos  durante  a  gestação. 

Muitas  pacientes  em tratamento  com  psicofármacos  só  terão  conhecimento  da  gravidez,  através  do atraso  menstrual,  por  volta  da  4°  semana  de  gestação  no  período  da  organogênese e crítico para desenvolvimento de malformações fetais.

Nenhuma  droga  foi  aprovada  pelo  Food  and  Drug  Administration  (FDA) para o uso durante a gestação.

Todos os psicofármacos prontamente atravessam a placenta fazendo com que a concentração sérica materna e fetal se equiparem.

Este  contato  com  os  psicofármacos  expõe  o  feto  a  três  tipos  de  riscos:  malformações  congênitas  (MFC),  síndromes  perinatais  e  alterações neurocomportamentais de surgimento tardio.

O primeiro deles, risco de MFC, é muito elevado durante a organogênese (primeiras doze semanas da gestação).

O  segundo  é  devido  à  exposição  fetal  aos  psicofármacos  próximo  ou  durante  o parto,  podendo  desenvolver  sintomas  de  intoxicação  ou  abstinência  no  recém-nascido.

 O  terceiro  seriam  alterações  no  desenvolvimento  neuropsicomotor  e coeficiente de inteligência de crianças expostas a psicofármacos in utero. 1,2 

Estudos  randomizados  controlados  com  placebo  para  avaliação  da segurança dos psicofármacos na gestação  são  impossíveis de  serem  realizados por  óbvias  razões  éticas.

Portanto,  pesquisas  sobre  as  estimativas  de  risco materno-fetal na gestação  são, na maioria, estudos naturalísticos do  tipo  relatos

de  caso,  casos-controle  ou  estudos  epidemiológicos  de  coorte  retrospectivos, cada  um  com  suas  limitações  metodológicas  inerentes.4,5

Estes  estudos comportam  freqüentes viéses devido à existência de variáveis de confusão como estado  clínico-nutricional,  idade  materna,  uso  de  álcool  ou  drogas,  tabagismo, toxinas  ambientais,  história  genética,  abortos  prévios,  idade  gestacional  durante exposição aos psicofármacos e dose total das medicações utilizadas.

O FDA  desenvolveu  um  sistema  de  classificação  estratificando  as  drogas em cinco categorias de risco teratogênico (A,B,C,D e X) para auxiliar o médico no momento da prescrição à gestante. A maioria dos psicofármacos encontra-se nas categorias C e D. 13, 4

No entanto, esse sistema de classificação não proporciona um método  confiável  para guiar  a prescrição médica  por  ser  ambíguo,  incerto e confuso.

A  Sociedade  de  Teratologia  propõe  ao  FDA  uma  substituição  desta classificação  por  resumos  descritivos,  contendo  dados  sobre  o  potencial teratogênico  de  cada  psicofármaco.3,4

Atualmente,  o  médico  deve  orientar  sua conduta  através  da  literatura  científica mais  recente  no momento  de  prescrever drogas durante a gestação.

 

Antidepressivos

Antidepressivos tricíclicos (ADT) 

Existem  relatos  de  mais  de  400   recém-nascidos  expostos  aos  ADT  e nenhum  estudo  consistentemente  comprova  um  aumento  do  risco  de malformações  congênitas.

Uma  meta-análise  de  414  casos  de  exposição  aos tricíclicos no primeiro semestre da gestação não identificou nenhuma malformação

congênita.

Alguns  relatos  associam  o  uso  dos  ADT  no  terceiro  trimestre  da gestação  ao  risco  de  síndromes  de  abstinência.  Sintomas  de  constipação funcional e  retenção urinária  também  foram descritos.

No entanto, esses efeitos parecem ser  leves e de questionável relação ao  fármaco.

A nortriptilina, devido ao menor efeito anticolinérgico, é o ADT de escolha na gestação.

As  repercussões  da  exposição  de  antidepressivos  durante  a  gestação  no desenvolvimento  neuropsicomotor   tem  sido  objeto  de  poucos  estudos.

Um estudo  prospectivo  que  comparou  crianças  expostas  a  fluoxetina,  ADT  e  não-expostas  durante  a  gestação  não  encontrou  diferença  no  QI  global, desenvolvimento de linguagem e comportamento na primeira infância.

Os ADT não  têm sido detectados em doses altas no soro de  lactentes de mães  usando  amitriptilina,  nortriptilina  e  clomipramina.  Poucos  casos  foram relatados de lactantes expostos a esses fármacos, mas nenhum efeito colateral foi detectado.

Na  lactação,  os  ADT,  com  exceção  da  doxepina,  não  tem  sido

relacionados a efeitos colaterais significativos.   

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) 

Exceto para fluoxetina, os dados sobre o uso dessa classe de medicação na  gestação  são  limitados. 

Quatro  estudos  prospectivos avaliaram  a  taxa  de malformação congênita em aproximadamente 1100 crianças expostas à fluoxetina, e  apenas  um  estudo (12) encontrou  aumento  do  risco  de malformações menores (15%  vs.  6%),  prematuridade  (14%  vs.  6%),  menor  peso  ao  nascer  (cerca  de 188g),  menor  ganho  de  peso  materno  na  gestação  (cerca  de  3kg)  e  maior necessidade  de  internação  neonatal  com  cuidados  especiais  (23%  vs.  6%). 

No entanto  algumas  críticas metodológicas  limitam  os  achados  desse  estudo,  pois não é um estudo randomizado, a média etária das mulheres expostas à fluoxetina é  maior  que  a  dos  controles  e  não  é  possível  separar  quais  os  efeitos  da exposição à depressão dos efeitos da droga.

Um estudo avaliou a segurança da paroxetina em 63 crianças expostas à medicação no primeiro trimestre, e nenhuma desenvolveu malformação congênita.

Kulin  et  al avaliaram  o  uso  dos  novos  ISRS  (fluvoxamina,  paroxetina  e sertralina)  em  267 mulheres,  e  não  houve  aumento  do  risco  de malformações congênitas,  prematuridade,  baixo  peso  ao  nascer  ou  natimorto. 

Um  estudo prospectivo  de  969  casos  expostos  a  antidepressivos,  entre  eles  citalopram, paroxetina,  sertralina  e  fluoxetina,  não  evidenciou  aumento  na  taxa  de malformações congênitas nos recém-nascidos.

O  risco  de  toxicidade  neonatal  e  conseqüências  no  desenvolvimento neuropsicomotor  pela  exposição  aos  ISRS  durante  a  gestação  permanecem pouco  elucidadas.

Um  estudo  demonstrou  que  crianças  expostas  à  fluoxetina durante  a  gestação  não  diferenciam  da  população  controle  quanto  o desenvolvimento físico, intelectual, social ou de linguagem na idade escolar.

Os  efeitos  da  gestação  na  farmacocinética  dos  ISRS  são  pouco

conhecidos. Teoricamente a hemodiluição, mudança do  trânsito gastrointestinal e indução enzimática necessitaria aumento da dose para manter níveis terapêuticos, especialmente nos 2o e 3o trimestres.

No entanto, devido à ampla faixa terapêutica dos ISRS, as doses padrões geralmente são eficazes na gestação.

A  amamentação  é  um  meio  de  exposição  direta  do  lactante  aos psicofármacos. Dados sobre o uso dos ISRS na amamentação são limitados. Dois estudos  encontraram  menos  de  10%  da  dose  terapêutica  em  crianças amamentadas  por  mães  em  uso  de  fluoxetina.  Essa  pequena  quantidade  de fluoxetina não foi relacionada a efeitos adversos nos lactantes.

No entanto, outro estudo que avaliou 190 lactantes expostos à fluoxetina encontrou dosagem sérica elevada em  uma  criança de  seis  semanas. Esse achado alerta para o potencial teórico de acúmulo da droga, uma vez que sua meia-vida é longa. Nesse mesmo estudo,  foram  relatados  efeitos  colaterais  da  droga,  como  cólica,  irritabilidade, diarréia,  vômitos  e  diminuição  do  sono,  em  dez  lactantes. 

Estudos  de  caso-controle  de  crianças  expostas  à  fluoxetina  durante  a  lactação  demonstraram desenvolvimento  normal  aos  2  anos  de  idade  e  ganho  de  peso  normal.  Dois estudos prospectivos avaliaram o uso da sertralina durante a amamentação.

Os achados  indicam  níveis  muito  baixos  de  sertralina  e  de  seu  metabólito, desmetilsertralina,  no  sangue  do  lactante. Nenhum  efeito  adverso  na  criança  foi relatado.

O uso do citalopram na gestação e  lactação  foi avaliado num estudo prospectivo  em  que  não  foi  evidenciada  complicação  durante  a  gestação  ou lactação.

A concentração do metabólito do citalopram foi de 2 a 3 vezes superior no  leite materno, mas  a  concentração  plasmática  no  lactante  foi muito  baixa  ou indetectável. O uso da paroxetina e fluvoxamina na lactação só foi evidenciado em relatos de caso. 

Outros antidepressivos 

Um  estudo  controlado  avaliou  o  uso  da  venlafaxina  em  150  mulheres grávidas não encontrou aumento das taxas de malformação. Nesse estudo houve aumento das taxas de aborto espontâneo, mas esse achado não foi significativo e não diferiu do grupo controle que usou ISRS.

Uma pequena série de casos (n=7) com  o  uso  da  mirtazapina  durante  a  gestação  não  evidenciou  aumento  das complicações perinatais ou malformações congênitas.

Um estudo em humanos descreveu aumento de malformações congênitas após  exposição  pré-natal  à  tranilcipramina  e  à  fenelzina.

Além  disso,  os IMAOS  podem  produzir  crise  hipertensiva  quando  associados  a  medicações tocolíticas, que podem ser necessárias para prevenir parto prematuro. Os IMAOS devem então ser evitados durante a gestação. 

Apenas  relatos  de  casos  avaliaram  o  uso  de  bupropiona,  venlafaxina, nefazodona  e  mianserina  durante  a  lactação,  no  entanto  mais  dados  são necessários para avaliar a segurança desses fármacos.  

Diretrizes para uso de antidepressivos na gestação e lactação Recomendações atuais para o uso de antidepressivos durante a gravidez e lactação  incluem  avaliar  a  gravidade  dos  sintomas  e  opção  terapêutica  da paciente.

Devido  ao melhor  perfil  de  efeitos  adversos,  a  nortriptilina  é  o  ADT preferível  na  gestação.  A  fluoxetina  é  uma  alternativa  aceitável  aos  ATD  no primeiro  trimestre de gestação.

Quando seu uso se estender para o 3º  trimestre, existe  o  risco  de  baixo  peso  ao  nascer.  Os  IMAOS  devem  ser  evitados  na

gestação.

Na  lactação,  as  evidências  atuais  são  mais  favoráveis  ao  uso  de sertralina,  devido  a  sua  baixa  concentração  no  leite  materno.  Os  horários  de amamentação podem ainda ser adaptados para minimizar a exposição do lactente ao fármaco.    

Estabilizadores do Humor

Lítio  - O  lítio  ainda  é  um  dos  principais  psicofármacos  para  tratamento  do Transtorno de Humor Bipolar (THB) e o estabilizador do humor mais seguro para uso durante a gestação. Schou (18 )criou o projeto  intitulado  lithium baby  register em  1969,  onde  pacientes  que  utilizavam  lítio  durante  o  primeiro  trimestre  da

gestação  relataram,  de  forma  voluntária,  a  incidência  de MFCs  encontradas  em seus  bebês.

 O  registro  tornou-se  uma  fonte  de  informações  valiosas,  porém

contendo  vieses  como  dados  retrospectivos,  ausência  de  grupo  controle  e tendência  a  relatos  de  casos  com  anomalias  em  detrimento  de  casos  normais, prejudicando,  assim,  a  interpretação  dos  resultados.

O  projeto  foi  concluído  em 1979 com 225 bebês  registrados. Destes, 11% apresentaram MFCs visíveis, 8% tiveram malformação cardíaca (coarcatação aórtica, defeitos septais, atresia mitral ou  tricúspide,  dextrocardia,  ventrículo  único)   e  2,7%  foram  diagnosticado  como portadores da anomalia de Ebstein (hipoplasia do ventrículo direito e  implantação baixa da válvula  tricúspide).18,19 

Fetos de mães expostas ao  lítio no 1°  trimestre da  gestação  teriam  então  risco  400  vezes  maior  (1:50)  para  desenvolver  a anomalia  de  Ebstein  do  que  a  população  geral  não  exposta  (1:20.000).

Recentemente  foi  realizada uma  reavaliação de dois estudos de  coorte e quatro estudos de casos-controle em gestantes expostas ao lítio no primeiro trimestre da gravidez.

Os resultados evidenciaram risco  teratogênico mais modesto, 10 a 20 vezes (0,05%-0,1%) em relação à população geral.16, 18, 20  

Os efeitos adversos potenciais da exposição ao lítio in utero não se limitam a  malformações  cardiovasculares.  Relatos  de  caso  evidenciaram  casos  de toxicidade  neonatal  como  distúrbios  do  ritmo  cardíaco,  dificuldade  respiratória, cianose,  diabetes  insipidus  nefrogênico,  disfunção  da  tireóide,  hipoglicemia, hipotonia, letargia, hiperbilirrubinemia e bebês grandes para idade gestacional.19, 21 22

. Outro estudo de Schou23 não demonstrou alterações neurocomportamentais em crianças expostas ao lítio durante o período gestacional.    

Com  a  progressão  da  gestação  há  um  aumento  na  taxa  de  filtração glomerular  e aumento do  volume hídrico na gestante  com  conseqüente  redução do  nível  sérico  do  lítio  em  cerca  de  30%-50%.  Assim,  devemos  realizar  uma monitorização semanal da litemia para evitar reduções da concentração sérica do lítio e favorecer a recorrência de um novo episódio maníaco-depressivo.

Após o parto há uma depleção hídrica de aproximadamente 40% podendo ocorrer uma elevação abrupta da litemia. A prática atual sugere que, para minimizar o risco de toxicidade materna, a dose do  lítio seja  reduzida em 30% a 50% duas semanas antes do parto. Deve-se  também  realizar uma hidratação contínua e evitar o uso

de AINEs (Anti-inflamatórios não esteróides) para manejo da dor no período pós-parto.

Quanto  ao  uso  do  lítio  durante  a  lactação,  a  maioria  dos  médicos  são conservadores e seguem as recomendações da American Academy of Pediatrics Commitee on Drugs que contra-indica a amamentação. Esta postura é devido à redução do clearence renal até o quinto mês de idade e porque cerca de 40% da concentração  sérica  do  lítio  materno  passa  para  o  leite.

 A  amamentação  em vigência  do  uso  de  lítio  pode  causar  disfunção  da  tireóide,  cianose,  flacidez  e alterações no ECG do bebê.  

Carbamazepina (CBZ) 

A  maioria  dos  dados  sobre  risco  fetal  com  uso  de  anticonvulsivantes provém  de  relatos  de  caso  e  estudos  com  pacientes  epilépticas.  A  CBZ  está associada a um  risco 2 a 3 vezes maior de MFCs, principalmente espinha bífida, quando  utilizada  nos  dois  primeiros  trimestres  da  gestação.  A  incidência  na população  geral  dessa  patologia  é  de  0,03%  aumentando  para  0,5%  a  1%  em vigência  do  uso  da  CBZ  (RR=13,7).

Esse  psicofármaco  pode  causar  ainda fenda  palatina,  atresia  anal, meningomielocele,  genitália  ambígua  e  a  chamada face anticonvulsivante que é caracterizada por hipoplasia da região média da face, nariz curto, narinas evertidas e lábio superior longo.

Os  recém-nascidos  expostos  à  CBZ  podem  apresentar  uma  deficiência reversível  de  vitamina  K,  alteração  da  coagulação  e  hemorragia  cerebral  com dano  neurológico  irreversível.  Além  disso,  está  descrita  alteração  transitória  da função  hepática  com  elevação  da  bilirrubina  direta,  da  gama-glutamiltransferase (GGT), baixo peso ao nascimento e retardo do crescimento intra-uterino. Não está estabelecido se a CBZ causa alterações desenvolvimentais ou retardo mental. 

Até  o  presente momento  não  há  evidências  de  que  a  CBZ  seja  danosa durante  a  lactação,  apesar  de  passar  para  o  leite materno  em  baixa  dosagem. Entretanto, dois relatos de caso mostraram que lactentes desenvolveram hepatite colestática,  hiperbilirrubinemia  e  uma  elevação  da GGT. Estas  alterações  foram transitórias e cessaram com a interrupção da amamentação. Assim, acompanhada de  monitorização  do  lactente,  a  CBZ  poderia  ser  considerada  um anticonvulsivante de escolha para uso durante a amamentação.  

Ácido Valpróico (VPA) 

O VPA atravessa a placenta atingindo o  feto. Esse  fármaco é considerado um  provável  teratógeno  humano  quando  usado  principalmente  durante  o  1° trimestre de gestação, aumentando o risco de MFCs aproximadamente 5 vezes. O risco  para  desenvolvimento  de  espinha  bífida  é  de  aproximadamente  1%-5%  e está  demonstrado  por  estudos  prospectivos  e  retrospectivos.  O  risco  de MFCs também está associado à dose de VPA utilizada, sendo maior com doses diárias acima de 1000mg e concentrações séricas acima de 70 g/ml. Doses reduzidas e fracionadas  (2-3  vezes  ao  dia)  são  recomendadas  por  apresentarem  menor chance de dano fetal. Seu uso na gestação está relacionado com defeitos ósseos, em membros, pele, cabeça, pescoço e músculos do bebê. Foi descrita em cerca de  53%  dos  bebês  expostos  ao VPA  a  chamada Síndrome  do Valproato  Fetal, caracterizada  por  anomalias  crânio-facial  (hipoplasia  da  região  média  da  face, micrognatia,  implantação  baixa  das  orelhas,  fenda  palatina  e  hipertelorisomo), defeitos  urogenitais  (hipospádia,  hipoplasia  renal  bilateral),  esqueléticas  (unhas hiperconvexas,  dedos  finos  e  alongados),  anomalias  do  trato  respiratório, meningomielocele,  atraso  neurodesenvolvimental,  sofrimento  perinatal  e comportamento  neonatal  atípico.

Complicações  neonatais  transitórias  foram descritas como hiperglicemia, hipoglicemia, hepatotoxicidade, hiperbilirrubinemia e

sintomas de abstinência.   

O uso do VPA durante a amamentação é permitido pela American Academy of Pediatrics. O VPA é excretado em baixa concentração no  leite materno e não parece ser danoso ao bebê.

 

Lamotrigina, Gabapentina e Topiramato 

Em  1992  foi  iniciado  um  trabalho  prospectivo  intitulado  The  International Lamotrigine  Pregnancy  Registry com  intenção  de  monitorar  fetos  expostos  à lamotrigina  (LTG)  durante  a  gestação.  Os  resultados  preliminares  foram levantados  em  setembro  de  2001  com  uma  amostra  de  168  bebês  expostos  à

lamotrigina  em  monoterapia  e  166  em  associação  com  demais  psicofármacos. Dos  bebês  em  monoterapia  com  LTG,  1,8%  apresentaram  MFCs.  O  risco  se acentuava  quando  associada  ao  VPA  (10%  dos  pacientes  da  amostra).   O clearence renal da LTG aumenta 50% durante a gestação retornando aos valores basais após o parto. Isso deve ser considerado para elevação da dose no período

gestacional.  Em  cinco  casos  de  exposição  à  lamotrigina  em  lactentes  não  foi evidenciado efeitos adversos. Entretanto, o nível sérico do bebê é de 25% a 30%

o materno e o risco para desenvolvimento de rash cutâneo severo potencialmente letal  como  a  síndrome  de  Steven-Johnson  preconiza  cautela  ao  utilizar  esse fármaco.

Não  existem  estudos  adequados  para  uso  da  gabapentina  (GBP)  e topiramato  (TPM)  durante  gestação.  Estudos  pré-clínicos  sugerem  potencial fetotoxicidade como atraso na ossificação e hidronefrose em roedores expostos à GBP  in  utero.  Em  estudos  com  animais  expostos  ao  TPM  têm  sido  descrito anomalias esqueléticas,  crâniofaciais e baixo peso ao nascer.   Não há  literatura sobre exposição de lactentes à GBP e ao TPM, o que preconiza cuidados durante amamentação.

Diretrizes para o uso de estabilizadores de humor na gestação e lactação Recomendações  atuais  para  uso  do  lítio  na  gestação  incluem  a necessidade  de  se  avaliar  a  gravidade  do  THB  em  leve  (episódio  único), moderado  (2-3  episódios)  ou  grave  (4  ou  mais  episódios).

Pacientes  com transtorno leve e moderado podem optar por realizar uma redução gradual do lítio,entre  15  a  30  dias  antes  da  concepção  e  reintroduzir  a  medicação  após  o  1° trimestre,  enquanto  que  para  pacientes  graves  a  escolha  mais  segura  seria provavelmente considerar o uso da medicação durante toda gestação.

A redução gradual  é  preconizada  em  relação  à  abrupta  (<  15  dias)  porque  esta  última apresenta  risco  elevado  de  recorrência.  Preconiza-se  a  realização  de ecocardiografia  fetal  durante  a  16°-20°  semana  de  gestação  para  documentar anomalia de Ebstein quando o lítio foi administrado durante o primeiro trimestre.

A CBZ é vista como um potencial teratógeno devendo ser evitada durante a gravidez. Se  isso não  for possível, recomenda-se planejamento da gestação com suplementação de ácido  fólico 4mg/dia prévio à concepção até a 12° semana de gestação  (reduz  risco de MFCs),  realização de ultra-sonografia e ecocardiografia durante a 16°-18° semana de gestação, dosagem de  -fetoproteína para detecção precoce de defeito no tubo neural, seguida, se necessário, de aminiocentese para detectar espinha bífida.

O VPA é considerado o anticonvulsivante com maior probabilidade teratogênica e seu uso deve ser evitado durante a gestação. Como

com a CBZ, se o uso do VPA for indispensável durante o 1° trimestre gestacional, os mesmos cuidados devem ser tomados.    O  uso  de  lítio  durante  a  lactação  contra-indica  a  amamentação.  Tanto  a

CBZ quanto VPA são alternativas para o  tratamento do THB durante a  lactação, com a devida monitorização do lactente.

++++ Estudos controlados asseguram o uso

+++ Estudos de casos asseguram o uso

++ Relatos de casos asseguram o uso

+ Poucos relatos de casos asseguram seu uso

- Uso deve ser evitado, evidências de dano   

Benzodiazepínicos 

Os  benzodiazepínicos  são  drogas  freqüentemente  prescritas  inclusive  a gestantes.  Dados  americanos  indicam  que  2%  da  gestantes  americanas receberam uma ou mais prescrições de benzodiazepínicos .

Estudos  a  respeito  do  uso  de  diazepam  durante  o  primeiro  trimestre  de gestação  são  controversos.  Os  primeiros  estudos  sugeriram  que  crianças expostas  ao  diazepam  intra-útero  durante  o  primeiro  trimestre  teriam  risco aumentado  de  lábio  leporino  e  fenda  palatina.  Posteriormente  outros  trabalhos concluíram que não pode  ser estabelecida uma  relação  causal. Uma metanálise

encontrou  que  dados  de  estudos  de  coorte  não  encontraram  associação  entre exposição fetal a benzodiazepínicos e malformações maiores ou fenda oral, porém dados  de  estudos  de  caso-controle  encontraram  risco  aumentado  de malformações maiores ou de fenda oral. Os autores sugerem que ultrassonografia nível 2 seja realizada entre a 18a e 20a semanas de gestação.

O  uso  contínuo,  em  altas  doses  e  por  período  prolongado  do  diazepam permite o acúmulo no  recém-nascido e duas síndromes são descritas:   síndrome   floppy baby  e síndrome de abstinência.

A primeira  resulta da dependência dos benzodiazepínicos  e  se  caracteriza  por  hipotonia  muscular,  baixos  escores  de Apgar,  hipotermia,  reflexo  da  tosse  prejudicado,  dificuldade  de  sucção  e depressão neurológica. A síndrome de abstinência  também pode ocorrer e  inclui hipertonia,  hiperreflexia,  inquietude,  irritabilidade,  convulsões,  padrões  anormais de sono, choro inconsolável, tremores, bradicardia, cianose, distensão abdominal. Esses sinais podem aparecer logo após o parto ou até  três semanas depois e se

estender por várias semanas.  

Quanto  a  anormalidades  neurocomportamentais  das  crianças  expostas  a benzodiazepínicos  intra-útero, não  foram encontrados déficits motores, cognitivos e de QI até os quatro anos de idade.

Estudos com benzodiazepínicos na lactação são escassos. Com relação ao diazepam há relatos de caso em que os recém-nascidos apresentaram  letargia e diminuição  de  peso  reversível  com  a  suspensão  do  fármaco.  Quanto  ao clonazepam,  está  descrito  um  caso  de  cianose  persistente  durante  os  dez primeiros  dias  pós-parto  numa  criança  que  foi  exposta  intra-útero  e  através  da

amamentação.

Os  dados  com  relação  ao  uso  da  buspirona  na  gestação  e  lactação  são praticamente  inexistentes.   O zolpidem  também deve ser evitado, porque não há estudos  com  humanos  durante  esse  período.  Existem  relatos  de  caso  com zopiclona nos quais as crianças expostas foram normais. 

Diretrizes  para  o  uso  de  benzodiazepínicos  durante  a  gestação  e lactação. Poucos  estudos  asseguram  o  uso  dessa  classe  durante  a  gestação  e lactação.  Se  não  for  possível  evitar  o  uso  de  benzodiazepínicos  durante  a gestação, deve-se optar por aqueles de meia-vida mais curta como alprazolam e lorazepam.

 Uma vez que os BDZ são detectados no leite, essa classe de drogas

deve ser evitada durante a lactação. 

Antipsicóticos

Antipsicóticos de baixa potência (fenotiazinas) 

A maioria dos estudos não encontrou associação do uso das  fenotiazinas com aumento de MFC, sendo essas drogas consideradas seguras para a mãe e para  o  feto  em  baixas  doses.  Entretanto,  um  estudo  encontrou  que  crianças expostas a antipsicóticos no período pré-natal têm altura e peso menores na idade de  sete  anos. 

Quanto  a  anormalidades  neurocomportamentais,  os  estudos realizados  não  encontraram  evidências  de  alterações  comportamentais, emocionais e cognitivas.

O  uso  prolongado  e  em  altas  doses  tem  sido  associado  a  um  quadro neonatal  de  sintomas  extrapiramidais  como  acatisia,  tremor,  dificuldade  de sucção, hipertonia, movimentos distônicos. 

Em  relação a clorpromazina, flufenazina e trifluoperazina há dados que sugerem sua segurança. A tioridazina deve ser evitada no primeiro  trimestre e é contra-indicado  o  aleitamento  materno  por  ter  relatos  de  associação  com malformações inespecíficas.  

Quanto  a  lactação,  há  relatos  de  casos  com  o  uso  da  clorpromazina  e perfenazina  que  encontraram  baixos  níveis  de medicação  no  leite, mas  em  um recém-nascido  foi  descrito  letargia.  Sugere-se  que  se  monitorem  os  efeitos colaterais em lactentes expostos à clorpromazina. 

Antipsicóticos de alta potência (butirofenonas) 

A  única  medicação  dessa  classe  que  é  bem  estudada  quanto  ao  uso durante  a  gestação  é  o  haloperidol.  A  maioria  dos  estudos  não  encontrou aumento de MFC em crianças expostas ao

Trata-se de uma das medicações mais seguras e tem sido preferida

por ter menos efeitos colaterais anticolinérgicos, hipotensores e anti-histamínicos.

O  uso  pela  gestante  de  grandes  doses  e  por  período  prolongado  pode causar  sintomas  extrapiramidais  no  recém-nascido,  vindo  este  a  apresentar hiperatividade, reflexos tendinosos profundos hiperativos, movimentos anormais e tremores.  Estudos  em  humanos  não  encontraram  evidências  de  alterações

neurocomportamentais.

Existem  poucos  estudos  sobre  o  uso  do  haloperidol  na  lactação  e  sua excreção  no  leite  materno.  Há  dois  relatos  de  caso  em  que  as  crianças  não tiveram efeitos adversos. Em um deles, a mãe seguiu amamentando e utilizando o haloperidol  e  a  criança  foi  acompanhada  por  um  ano,  apresentando desenvolvimento  normal. 

Um  estudo  encontrou  estaturas menores  em  crianças expostas a antipsicóticos intraútero até a idade de sete anos.

 Outros antipsicóticos 

Não  existem  estudos  adequados  em  humanos  que  determinem  a teratogenicidade da risperidona. Estudos com ratos mostram aumento da taxa de mortes neonatais precoces e de natimortos. Há um relato de caso de agenesia de corpo  caloso  em  uma  criança  exposta  à  risperidona  intra-útero.  Um  relato  de caso  do  seu  uso  na  lactação  reportou  que  a  criança  não  apresentou  efeitos

adversos.

Estudos de  teratogenicidade não mostraram  toxicidade  fetal e MFC com o uso de sulpirida.  Há  vários  relatos  de  caso  e  séries  de  casos  que  não  encontraram associação  entre  exposição  à  clozapina  e MFC.  No  entanto,  é  possível  que  o acúmulo  de  clozapina  aumente  o  risco  da  síndrome  floppy  baby  e  de  crises

convulsivas neonatais.

Devido ao risco de  induzir agranulocitose em adultos, é recomendável monitorização dos leucócitos no recém-nascido. 

A clozapina está presente em altas concentrações no leite materno devido a suas propriedades lipofílicas. A amamentação deve ser desencorajada durante o uso da clozapina. Ela pode causar sedação, dificuldades de sucção, irritabilidade, convulsões e instabilidade cardiovascular.

Quanto  a  olanzapina,  dados  fornecidos  pelo  laboratório  indicam  que  as taxas de aborto espontâneo, parto prematuro, natimortalidade são as mesmas que na população geral. Existem  relatos de casos de crianças saudáveis expostas á olanzapina intra-útero e na lactação. Foram descritos efeitos adversos em quatro

de  vinte  lactentes,  dentre eles  icterícia,  sedação,  cardiomegalia,  sopro  cardíaco, pobre sucção, letargia, língua protusa, rash cutâneo, diarréia e alteração do sono.

Não  é  possível  concluir  sobre  o  papel  da olanzapina  nesses  eventos, mas  seu uso na lactação deve ser desencorajado.

Há poucos dados disponíveis com relação ao uso da quetiapina durante a gravidez. Existem  poucos  relatos  de  caso  de  crianças  que  nasceram  normais  e foram expostas  intra-útero à quetiapina. Não existem dados  sobres  seu uso na lactação.

Diretrizes para o uso de antipsicóticos na gestação e lactação  Apesar  da  possibilidade  de  induzir  efeitos  extra-piramidais  no  recém-

nascido,  os  antipsicóticos  de  alta  potência  são  preferíveis  na  gestação  para minimizar  os  efeitos  adversos  maternos  anticolinérgicos,  anti-histamínicos  e

hipotensores. Os dados  referentes aos antipsicóticos atípicos ainda são bastante limitados para recomendar essas drogas na gestação.

Os antipsicóticos tipo depot devem ser evitados para  limitar o  tempo de exposição do  feto à droga. Quanto à lactação,  poucos  relatos  de  caso  estão  disponíveis  para  assegurar  o  uso  dos antipsicóticos  pela mãe enquanto amamenta.  

Dar preferência para drogas com maior evidência de segurança em detrimento às mais recentes e com pouca literatura científica. 

1)   Sempre que possível preferir a monoterapia.

2)   Utilizar a menor dose eficaz para controle dos sintomas psiquiátricos.

3)   Planejar  gestação  sempre  que  possível  visando  ganhar  tempo  para aconselhamento genético e avaliar a melhor abordagem psicofarmacológica. 

4)   Monitorar a concentração sérica dos psicofármacos quando possível, pois doses mais  elevadas  podem  ser  necessária  em  fases mais  avançadas  da  gestação devido às alterações  fisiológicas da gestante (aumento de  líquido corporal,  taxade metabolismo e excreção das drogas). 

5)   Verificar  a  idade  gestacional  (IG)  através  de  ultrassonografia  (US)  obstétrica precocemente. 

6)   Monitoração de possíveis MFCs com US entre a 10° e 14° semana gestacional e após entre 18° a 20° semana.  

7)   Avaliação da possibilidade de  toxicidade neonatal e discussão  com obstetra e pediatra. 

8)   Avaliar  a  possibilidade  de  transtorno  psiquiátrico  no  período  pós-parto  e possíveis manejos. 

9)   Adequar as condutas conforme a severidade da doença.

10)               Planejar a amamentação ainda no período gestacional. 

11)               O manejo de pacientes durante a gestação e período pós-parto é um processo dinâmico onde as decisões sobre o tratamento dependem do curso individual da doença.