Belo Horizonte / MG - sábado, 25 de outubro de 2014

Antipsicóticos Atípicos

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

São conhecidos como antipsicóticos de segunda geração, pelo mecanismo de antagonismo de serotonina e dopamna. Pertencem a este grupo a Risperidona (Risperdal), Olanzapina (Zyprexa), Quetiapina (Seroquel), Ziprasidona (Geodon) e Clozapina (Leponex).

Eles têm uma boa potencia de bloqueio aos receptores 5HT2 (serotoninérgicos) em relação aos antipsicóticos típicos (bloqueadores de dopamina (D2)- haloperidol, clorpromazina.

Parecem ser mais específicos para o sistema mesolímbico do que o sistema estriatal dopaminérgico e, em alguns casos, estão associados com rápida desconexão dos receptores D2. Este mecaniso  é teoricamente responsável pela melhor torelabilidade destes medicamentos.

Estes medicamentos apresentam as seguintes características em comum:

·         Pequeno bloqueio nos receptores de D2 dopaminércos em relação aos típicos (de primeira geração)

·         Um risco reduzido de sintomas extrapiramidais em relação aos agentes antidgos e provavelmente um reduzido risco de discinesia tardia

·         Eficácia comprovada para o tratamento da esquizofrenia

·         Eficácia comprovada para o tratamento de mania aguda em TR. Bipolar

·         Algumas destas drogas apresentam ganho de peso, que pode aumentar o risco de diabetes tipo II (O FDA – Food And Drug Administration) obrigou a colocarem em todas as bulas destes medicamentos atípicos esta importante notificação

·         A clozapina é o mais eficaz para sintomas negativos, além de ser efetivo tanto na mania quanto na depressão (apesar de não ter indicação do FDA para isso); deve-se, porém, fazer hemograma semanalmente por 18 meses pelo risco de leucopenia fatal. Geralmente utilizado quando os outros atípicos falham.

O Aripiprazol (Abilify) tem um mecanismo de ação diferente: é um agonista parcial de dopamina. Teoricamente, apresenta um grande avanço no tratamento de distúrbios psicóticos.

INDICAÇÕES

·         Mania aguda

·         Depressa refratária

·         Stres pos traumático (sim... pelo FDA)

·         Distúrbios do comportamento associados a demência

·         Esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo: indicada para tratamento de psicose aguda ou crônica em adultos e adolescentes. Os atípicos são tão eficazes ou melhores do que os típicos para tratar sintomas positivos da esquizofrenia (delrios e alucinações) e claramente superiores para tratar os sintomas negativos.

·          Pacientes que usam atípicos têm menor taxa de abandono, menores taxas de hospitalização, menos visitas às salas de emergência, menos contato com profissionais de saúde e menos tratame ento em hospital dia.

·         Pelos efeitos colaterais a clozapina só deve ser utilizada se os outros atíipicos não forem eficazes. Indicada também na discinesia tardia e pacientes com baixa tolerância a efeitos piramidais. A eficácia da clozapina pode ser aumentada pela associação com risperidona  e aripiprazol que aumentam o nível sérico de clozapina e resultam em melohra clínica dramática.

·         Transtornos do Humor – Todos os atípicos são liberados pelo FDA para tratar mania aguda. Olanzapina também é aprovada nos Estados Unidos como tratamento de manutenção de pacientes com transtorno bipolar.  Porém, benzodiazepínicos e antpsicóticos típicos são mais rápidos no tratamento da mania do que os atípicos.

·         Melhoram os sintoma depressivos na esquizofrenia e potenciam os antidepressivos na depressão maior.

·         Para depressão maior refratária tem-se usado antidepressivos associados a atípicos

·         Nos EUA o FDA aprovou  o Symbiax (olanzapina e fluoxetina combinadas) para tratamento da depressão bipolar aguda.

·         Outras indicações

o   Agressividade (10% dos esquizofrênicos apresentam comportamento agressivo

o   AiDS

o   Autismo

o   Tourette

o   Coréia de Huntigton

o   Síndrome de Lesh Nyhan

o   Automutilação em crianças  (olanzapina e risperidona)

o   Junto com ritalina para TDAH (hiperatividade) com transtorno desafiado opositor ou de conduta co-mórbido

o   Discinesia tardia severa: clozapia, olanzapina e quetiapina

o   Depressão psicótica

o   Psicose secundária a trauma, demência ou medicamentos.

o   Reduz o risco de suicídio e intoxicação hídrica (potomania) em pacientes esquizofrênicos

o   Transtorno obsessivo-compulsivo refratário

o   Personalidade borderline


RISPERIDONA


Meia vida de 20 horas. Tão potente quanto o haloperidol (haldol) para receptores D2, porém muito menos efeitos extrapiramidais.

Efeitos Colaterais: Efeitos extrapiramidais dose-dependentes, mesmo com baixas doses (tremor, parkinsonismo, fala arrastada, bradiscinesia, marcha parkinsoniana, fáscies em máscara, sialorréia).

 Ganho de peso, ansiedade, náuseas e vômitos, rinite, disfunção erétil, disfunção orgásmica. Os efeitos adversos que mais causam a interrupção do tratamento são: sintomas extrapiramidais, tontura, hipercinesia, sonolência e  náusea.

Pode ocorrer importante elevação da prolactina. O ganho de peso atinge mais as crianças do que os adultos.

Dosagem: Estudos com PET (tomografia por emissão de pósitrons) mostram que 1 a 4mg são suficientes para bloquear os receptores D2 em quantidade adequad.

No início, pensava-se que deveria ser tomada duas vezes ao dia, mas apenas uma vez ao dia apresenta eficácia igual.

 Dosagens acima de 6mg por dia são associados com uma alta incidência de efeitos colaterais, principalmente extrapiramidais. Não há relação entre nível plasmático e efeito terapéeutico.

 Risperdal Consta é o único antipsicótico atípico injetável disponível no Brasil. A dose varia de 25 a 75mg a cada duas semanas por via intramuscular.

Interações medicamentosas: Inibidores da CYP2D6 como fluoxetina e paroxetina podem inibir o  metabolismo da risperidona e formação de seu metabólito ativo. Risperidona é um fraco inibidor da CYP2D6 e tem pouco efeito em outras drogas.

O uso combinado de risperidona com inibidores da recaptação de serotonina (IRS) podem causar uma significativa elevação da prolactina, com galactorréia e aumento das mamas.


OLANZAPINA


Efeitos Colaterais  - como a clozapina, causa um ganho de peso importante. Efeito dose dependente. Sedação, boca seca, tontura, constipação, dispepsia, aumento do apetite, tremor  e acatisia podem ocorrer. Poucos pacientes (2%) tem que suspender o medicamento por aumento das enzimas hepáticas.

Há um risco maior de reações extrapiramidais dose-dependente.  O fabricante recomenda controle glicêmico periódico e dosagem das transaminases. O FDA obrigou o fabricante a colcar um alerta sobre o risco aumetado de acidente vascular cerebral em pacientes com demência tratados com olanzapina do que com outros atípicos.

Dosagem: de 2,5 a 40mg/dia. (doses acima de 20mg/dia não são aprovadas por estudos).

Interações – fluvoxamina e cimetidina aumentam o nivel sérico de olanzapina. Fenitoina e carbamzepina reduzem o nível sérico da droga. O álcool aumenta a absorção de olanzapina em mais de 25%, causando sedação importante. Olanzapina tem pequeno efeito no metabolismo de outras drogas.


QUETIAPINA

Usos da Quetiapina (Antipsicótico Atípico) - ver bula em : http://www.territorioscuola.com/wikipedia/pt.wikipedia.php?title=Quetiapina

Texto proferido pelo Dr. Olavo de C. Pinto (MD, Univers. Of California, San Diego); Internacional Mood Centern ; Clinica de Neuropsiquiatria RJ.

(como speaker da Novartis, lançando sua Quetiapina - conflito de interesse citado)


Fonte: Zomilsy ET AL – Clin. Pshyc-2011 – jul 26 (4)- Uso de psicofármacos e dose.

Gráfico 1: Bloqueio de receptores pela Quetiapina

Quetiapina - mecanismo de açao


Melhor antimaníaco: haloperidol. Induz, porém, depressão, além de parkinsonismo e discinesia tardia.

Histórico da molécula da Quetiapina: molécula desenvolvida pela Zêneca (para insônia, inicialmente), comprada pela Astra, utilizada em esquizofrenia refratária. Grande boom ao ser utilizada em bipolares.


Estrutura molecular da Quetiapina


1997 – Liberada para esquizofrenia (FDA)


2003 – Mania em monoterapia (FDA)


2004_ Mania com lítio ou divalproato (FDA)

2006 Depressão Bipolar (FDA)


2009 Esquizofrenia e Mania de 10 a 17 anos (FDA)

2010 Depressão, TAG (Transtorno de Ansiedade Generalizada)  - 2012? (ANVISA)

2011 – Depressão, TAG, insônia_FDA

2013 –DSM V- Tipo II + Comum.

Atualmente, 90% da quetiapina mundial é prescrita para bipolares.



2010 – Depressão bipolar – Anvisa liberou para Pacientes bipolares que, utilizando um estabilizador do Humor (Lítio ou Valproato) mais um antidepressivo (Venlafaxina ou ISRS) para melhorar a resposta antidepressiva.

2010 – Primeiro artigo sobre quetiapina na Tailândia – para insônia, 25mg.

Zomilsy ET AL – Clin. Pshyc-2011 – jul 26 (4)- Uso de psicofármacos e dose.

  • Mania – doses altas 400 a 900mg/ dia
  • Esquizofrenia – 400 a 900 mg/dia
  • Adjunto na depressão – doses baixas (150 a 300mg/dia)

Quetiapina 600mg/dia na mania (YMRS-Escala de Young)– agitação, violência, insônia, delírios de grandeza, sinais shneidnerianos, controle rápido – Estudo 12 semanas (3 meses)  placebo x quetiapina mostrou superioridade da última. 900mg para controlar mania (prática clinica do autor).

  • Atenção ao ganho de peso e síndrome metabólica.

Olanzapina 15 a 20mg (dose ideal é maior do que a dose de estudo de registro, porque os pacientes dos estudos não apresentam comorbidades (alcoolismo, outras doenças, tabagismo, uso de outras drogas).

  • Atenção ao ganho de peso e síndrome metabólica.

Parkinsonismo (bloqueio de receptores D2 na área mesolímbica)

Haloperidol > risperidona > Olanzapia > Quetiapina > Clozapina.

Clozapina e Quetiapina “não” provocam sintomas extrapiramidais (SIC) ?????– há estudos controversos..

Parkinson


Bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 na área mesolímbica – Amer. Journ, 2001 – Haldol > clorpromazina > olanzapina > clozapina > quetiapina

Quetiapina e clozapina apresentam dissociação rápida dos receptores D2 (ao contrário do haloperidol) Daí a necessidade de altas doses, “sem risco”??

 

Nucleos da Base


 

PET scan- Ocupação de Receptores D2 em Quetiapina (2h, 9h e 24h)   



Quetiapina

Ocupação de Receptores D2

400mg

58%

20%

PET

2h

9h

450mg

58%

0

PET

2h

24h

 


Ilustração (Exemplo Neuroimagem de portadores de Parkinson versus controles)

Parkinson Pet Scan


Risperidona e Ziprasidona ficam em D2.



Altas doses de Quetiapina não provocam Parkinsnoismo e aumento da Prolactina (redução da libido e galactorréia).


Maior Janela Terapêutica (diferente do Lítio) do que outros antipsicóticos atípicos (em relação ao bloqueio átrio-ventricular (Kapur – Arch, 2000).

Risperidona: 9mgà parkinsonismo semelhante ao haloperidol


Estudo BOLDER (Bipolar Depression Research)

Calabrese 2005

Thase 2006

BOLDER I

BOLDER II

Placebo (n=169)

Placebo (n=161)

Quetiapina 300mg (n=172)

Quetiapina 300mg (n=155)

Quetiapina 600mg (n=170

Quetiapina 600mg (n=151)

P<0,001

P<0,001

Quetiapina (não SR) aguda, 300mg ou 600mg noite

 

Efeito sedativo (50mg Quetiapina – 90% receptores H1 –histaminérgicos ocupados com 75 a 100mg de Quetiapina). Ou seja, doses maiores do que 150mg de quetiapina não provocam mais sono do que 100mg.

Após alguns dias o paciente dorme e acorda bem (90% dos pacientes ficam bem com 50 a 100mg).


Quetiapina mais eficaz do que lítio e paroxetina na depressão bipolar (Mc Elroy 2010)

  • Embolden I – Litio = placebo na depressao bipolar aguda (=ineficaz)
  • Embolden II – Paroxetina= placebo na depressão bipolar aguda (=ineficaz)

Quetiapina em Monoterapia para depressão Unipolar.

Fenda Sináptica


Esquizofrenia e Transtorno Bipolar – doses altas – Receptores H1 (sedativos) + D1 e D2 (bloqueio)à redução de alucinações e delírios.

Bloqueio 5HT2A à Aumento da transmissão dopaminérgica (Ritanserina + haloperidol = Risperidona )


Ziprasidona bloqueia muito D2 e 5ht2a alto


5HT2Cà Norquetiapina (metabolito ativo da Quetiapina) àliberação  de dopamina e noradrenalina no córtex prefrontal (=antidepressivos tricíclicos)

Clonidina – Receptores alfa-1 – hipotensão postural, ansiedade e TOC, reduz ansiedade do depressivo.

NORQUETIAPINA à DURA 24H (diferente da quetiapina=9h) – ocupa 20% D2 .

Bloqueio do Transportador de NORAdrenalina (NET) à aumento de Nora na fenda sináptica tricíclicos semelhante a 300mg de quetiapina (Nyber, 2007).


Dose de Manutenção: Quetiapina 400 a 800mg+ Lítio/ Divalproato. Vieta, 2009 (Barcelona).

Quetiapina + Litio ou Valproato

N=646

70% sem episódios de Humor

Litio ou valproato

N=680

35% sem episódios de humor

 

Quetiapina + Litio ou Valproato foi mais eficaz para estabilizar humor na dose de 400 a 800mg em bipolares, em estudo de 110 semanas (quase 3 meses), Vieta, 2009.

Receptores M1 - Muscarínicos (escopolamina) à antidepressivos

Receptor alfa=prazozin e clonidina

D2 protege de virada maníaca.

Pacientes com depressão que melhoram em 24h com uso de venlafaxina, arrumando a casa, fazendo mil coisas de um “excelente médico”, na verdade são bipolares tipo II em hipomania.

Dosagem 200—(dia 1)-à300àdia 2--à600mg!!

Depressão Unipolar – Menor dosagem 150 a 300mg (50 –1º diaà 100mg-à2º diaà150mg 3º dia.

MCIntyre ET AL. Depr Anals 2006. – Adjuntivo para depressão refratária

Quetiapina


AÇÃO DA QUETIAPINA

  • NET
  • Bloqueio leve de D2
  • 5Ht1A – agonismo parcial norquetiapina
  • Antagonista alfa-1 (como prazozin e clinidina).
  • Manter antidepressivo

Depressão unipolar 600 pacientes duplo cego  150 a 300mg (Liebowitz 2010).

Fenetzwil; Fobia social, 1998.

TAG (Transtorno de Ansiedade Generalizada (50 a 100mg)

  • Receptor alfa-1 (Ritanserina) – TOC será indicação até 2013 (Toc e ansiedade).

Katzman 2011- TOC deve entrar num novo capítulo do DSM V junto com transtornos compulsivos

Franceses na década de 50 e 60 (TIORIDAZINA) à Dose baixa (risco de torsade de point )


Museu do Inconsciente - Engenho de Dentro -


http://www.ccs.saude.gov.br/ccs/o_museu_vivo/index.htm


Depressão unipolar – IRSSNA ou IRSS – Acrescentar 50mg de Quetiapina.

Clonazepam é o medicamento mais vendido no Brasil (barato, prescrito principalmente por médicos não psiquiatras).

Benzodiazepinicos “da moda”: Clordiazepóxido__Diazepam—Bromazepam—Alprazolam—clonazepam agora

Quetiapina seria um bom substituto para benzodiazepínicos em dose baixa (não causa dependência).

Pre-Gabalinaà ganho de peso e sedação

Gabapetina não afeta o gaba (Gaba paraguaio)

75mg de Quetiapina bloqueiam H1 (Efeito fecha cortina – paciente dorme onde estiver: no banheiro, na sala...). –



Efeitos colaterais:

Boca seca, sonolência matutina, cansaçao; Pouca evidência em depressão primária; Melhora dos efeitos colaterais em 3 a 7 dias; iniciar numa sexta-feira; alertar sobre compulsão alimentar

Dose dependente (adversos)

ROTINA DE VIDA SAUDÁVEL (“Todo transtorno psiquiátrico, seja depressão, esquizofrenia ou transtorno bipolar é neurotóxico a longo prazo”).

  • Dormir antes da meia noite (ritmo circadiano) – dormir 6h por noite (dormir mais do que 9 horas por dia aumenta o risco  de doeças cardíacas) (estudo feito com 57.000 pessoas sem obesidade ou outros fatores de risco).
  • Caminhar num ritmo em que não se consegue conversar.
  • Não ficar com fome (evita ataques de compulsão alimentar)
  • Atividade física 30 minutos ao dia.
  • Dormir Bem

Clonidina – reduz a ansiedade, agitação e impulso, permitindo melhora da atenção;

Ahomitsky.

Transtorno Mental (não há causa definida). Doença de Chagas (existe agente etiológico).

Mania dura semanas, mesmo tratada.

Livro “Mania”-David Hell

DSM V _ 2013- Depressão Bipolar SOE (Mista tipo I e Tipo II)

Ed. Vieta, Barcelona 150mg _Depressão – Norquetiapina

Ziprasidona inibe 5HT1A e 5HT2 – Versiani- 2003;  (600kcal no almoçoàmaior absorção)

  • 80mg –bom antidepressivo (induz virada maníaca)
  • 40mg – bom pra bipolar 2,5 (Borderline) –

LEVIRACETAMàúnico fármaco que reduz a ciclagem no TR bipolar (não é vendido no Brasil).

Lamotrigina + Ziprasidona + 600kcal 

Ziprasidona – 40 a 80mg à bom antidepressivo.

Dialetical Behavior Therapy à Borderline (EUA)

 

BIBLIOGRAFIA

Texto proferido pelo Dr. Olavo de C. Pinto (MD, Univers. Of California, San Diego); Internacional Mood Centern ; Clinica de Neuropsiquiatria RJ.

Fonte: Zomilsy ET AL – Clin. Pshyc-2011 – jul 26 (4)- Uso de psicofármacos e dose.

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Sthal, S. Pshychopharmacology.

Cordioli, Psicofármacos.